Sintesis Total Senyawa Mitomycin

Mitomycin C (MMC) diproduksi oleh jamur streptomyces caespitosus. Awalnya dikenal sebagai anti biotik dan berperan sebagai agen kemoterapi. MMC meng cross link DNA dan menurunkan atau menghentikan transkripsi.

Berikut struktur dari berbagai Mitomycin :

 

Mitomycin membuat stop kodon pada kanker. Mitomycin C bekerja dengan menempel sel kanker DNA (yang kode genetik sel) bersama-sama sehingga tidak bisa datang terpisah lagi. Sel tidak dapat membagi sehingga kanker tidak bisa tumbuh mitomycin C, yang menghambat DNA dan RNA sintesis oleh menyebabkan silang DNA. Hal ini efektif terhadap kanker payudara, paru-paru, leher rahim, kandung kemih, dan saluran pencernaan tetapi karena toksisitasnya terutama digunakan untuk pengobatan paliatif pasien yang belum menanggapi pengobatan lain. 

 

Tahap 1 Mitomycin C direduksi yang berfungsi untuk melindungi gugus fungsi karbonil sehingga strukturnya berubah menjadi ; O karbonil (atas) menjadi elektropositif dan PEB nya berdelokalisasi pada cincin siklik, serta O karbonil (bawah) menjadi OH.

Tahap 2 terjadi pelepasan –OMe dari struktur menjadi meoh sehingga electron berdelokalisasi pada cincin siklik membentuk ikatan rangkap

Tahap 3 struktur Mitomycin mengalami reaksi alkilasi oleh DNA tumor

Tahap 4 DNA membentuk siklisasi dan melepas gugus –OCONH₂

Tahap 5 terjadi reaksi oksidasi untuk mendapatkan gugus karbonil pada struktur awalnya

Pada tahun 1977 Kishi dan rekan kerja melaporkan landmark dan sintesis total pertama mitomycin A, B, C, dan porfiromycin. Sintesis ini sangat mengesankan bahkan oleh standar saat ini dan mewakili lompatan kuantum dalam bidang sintesis produk alami . Sintesis dimulai dengan tersedia secara komersial Orto-dimetoksi toluena.

Pembentukan Senyawa Intermediet Aromatik

   

Tahap 1 : TiCl₂ merupakan katalis asam (aseptor) dari dikloro metoksi metana, sehingga menyebabkan O menjadi rangkap dan akan mendesak metil lepas dan terbentuk aldehid. Gugus metoksi pada senyawa orto-diklorotoluena merupakan pengarah orto-para sehingga substituen dikloro metoksi metana tersubstitusi orto.

Tahap 2 : mCPBA(meta Cloro Peroksi Benzoat Acid) merupakan reagen yang mudah menjadi radikal. Sehingga menyebabkan senyawa yang berikatan  menjadi radikal pula. Setelah itu radikal-radikal tersebut akan bereaksi membentuk gugus karbonat. 

 

Setelah itu radikal-radikal tersebut akan bereaksi membentuk gugus karbonat.

Tahap 3 : Tahap ini melalui 3 step : menggunakan reagen NaOMe yang mengkationisasi gugus karbonat, menggunakan reagen MeOH yang menghasilkan senyawa ester dan menggunakan air untuk menghidrolisis ester dan menghasilkan gugus hidroksi atau senyawa orto-dimetoksi meta-hidroksi toluene. 

 

Tahap 4 : Reaksi substitusi elektrofilik dari 3-bromo-1-propena, H yang terikat pada O akan berikatan dengan Br^- sehingga propena akan tersubstitusi pada O. Aseton disini sebagai pelarut.

Tahap 5 : Tahap ini melalui 2 step : terjadi delokalisasi membentuk keton yang selanjutnya terjadi reaksi reduksi menghasilkan senyawa 2,6-dimetoksi-3-hidroksi-4-alil-toluena.

 

Selanjutnya :

 

Tahap 6 :  

 

Tahap 7 : Digunakan Zn sebagai reduktor.

Tahap 8 : BnBr digunakan sebagai gugus pelindung, K₂CO₃ sebagai katalis dan DME/DMF sebagai pelarut.

Tahap 9 : Pembentukkan epoksida dari dioksan

Tahap 10 : Cincin epoksida membuka dan disubstitusi olen CH₃CN dan menyebabkan O kekurangan elektron, ditambahkan CrO₃^- sehingga menghasilkan gugus keton.

Pembentukan Cincin Medium

 

Tahap 1 : terjadi reaksi substitusi – OMe

Tahap 2 : CN direduksi oleh LAH menjadi NH₂

Tahap 3 : gugus pelindung Bn dihilangkan dengan menggunakan katalis Pd, Karbon untuk menyerap air dan methanol untuk mengasamkan.

Tahap 4 dan 5 : mengoksidasi senyawa yang telah didapat dan menggunakan metanol sebagai pelarut.

Sumber:

https://www.cancerresearchuk.org/about-cancer/cancers-in-general/treatment /cancer-drugs/mitomycin-c

https://www.princeton.edu/orggroup/supergroup_pdf/Mitomycins.ppt